Проблема предотвращения отрицательных последствий применения лекарственных препаратов

Одним из важнейших результатов исследования Американской медицинской ассоциации стало выявление того факта, что все зарегистрированные случаи ОППЛП происходили, главным образом, после принятия стандартных дозировок, рекомендованных производителями-изготовителями. Встает вопрос о том, не являются ли рекомендованные дозировки, чрезмерными для некоторых пациентов.

Давно известно, что более 75% случаев ОППЛП возникает по причинам, связанным с дозировкой лекарственных препаратов.[1,2] К тому же, хотя случаи ОППЛП, вызванные взаимодействием различных лекарственных препаратов, обычно, не относят на счет дозировки, последствия этих взаимодействий могли бы не иметь место (или не иметь подобных масштабов) в случае меньшей дозировки лекарственных препаратов. Другими словами, взаимодействие некоторых лекарственных препаратов может зависеть от дозировки.

Наличие такого большого количества случаев ОППЛП, на самом деле, не вызовет удивления, если учесть, что индивидуальные реакции на применение одного и того же препарата в одной и той же дозировке колеблются от 4 до 40 случаев (400%-4000%).[2] Вот почему верно утверждение, что "причиной многих случаев отрицательной реакции является несовместимость дозировки лекарственных препаратов и индивидуальных особенностей организма. "[3]

Таким образом, если процент случаев ОППЛП так нежелательно высок и большинство их вызвано стандартной дозировкой медикаментов, неизбежен вывод о том, что эти дозы являются чрезмерными для лечения значительного количества пациентов.[4]

"Безразмерные" медикаменты или лекарства с уникальной дозировкой

Действительно ли сейчас медикаменты назначаются и выписываются с должным учётом индивидуальных различий? Лекарства с уникальной дозировкой не позволяют применять рекомендуемые дозы с учетом индивидуальных особенностей и, поэтому, не рациональны с медицинской точки зрения.

Например, лоратадин (Кларитин) (loratadine - Claritine) является наиболее популярным антигистаминном и препаратом, занимающим 9-ю позицию в рейтинге наиболее продаваемых медпрепаратов.[5] Стандартная доза составляет 10 мг, независимо от веса пациента - 100 или 300 фунтов, от возраста - 25, 95 или 6 лет. Помимо этого, статистический справочник врача утверждает, что у здоровых людей 66-78 лет уровень лоратадина в плазме на 50% больше, а выведение препарата у людей среднего возраста происходит также значительно медленнее чем у более молодых пациентов. В случае, когда пациент принимает другие медикаменты или его возраст составляет около 78 лет, у людей пожилого возраста наблюдаются еще более значительные фармакокинетические отклонения. Тем не менее, таким пациентам не предлагается снижение дозы.

Говоря о таком препарате как фексофенадин (Аллегра) (fexofenadine -Allegra), уровень в плазме поднимается до 99% или выше у лиц преклонного возраста, по сравнению с более молодыми людьми, хотя дозировка для всех одна.[6]

Отсутствие данных о сниженных дозировках

Врачи не могут принимать важные решения об изменении дозировки, если они не информированы о полном спектре фармакологического действия препарата. Терфенадин (Сельдан) (terfenadine - Seldane), являющийся на протяжении десятилетия наиболее продаваемым антигистаминным препаратом в мире, был изъят из продажи из-за своей токсичности, кардиологической направленности, которая стала причиной госпитализации и летальных исходов. Эта токсичность проявлялась у людей, страдающих недостаточным ферментным метаболизмом терфенадина или у тех, кто использовал другие медицинские препараты или пищевые продукты, препятствующие метаболизму терфенадина.[7] Эти люди могли избежать или иметь не такие серьезные последствия при получении сниженной дозировки терфенадина. Однако терфенадин применяется в уникальной дозировке - 60 мг/2 раза в день (р. в д.), несмотря на то, что предварительные исследования показали значительную эффективность употребления 50%-ой дозы - 20 мг/3 р. в д.[8] Инструкция к продукту не содержала данной информации, не появилась таковая и после того, как стало известно о токсическом воздействии тарфенадина. Итак, врачи и пациенты не получили возможность употребления меньшей, вероятно более безопасной и эффективной, дозировки терфенадина.

Для большинства пациентов изначальная стандартная доза флюоксетина (Прозак) (fluoxetine - Prozac) составляет 20 мг в день. Однако даже до получения одобрения FDA стало известно, что для 54% исследуемых пациентов, было достаточно 5 мг препарата для лечения большинства депрессивных состояний.[9] Дозировка, увеличенная в 4 раза (до 20 мг), повысила эффективность только на 11% т.е. дозировка была оптимальной для 65% пациентов, и, в то же время, спровоцировала побочные эффекты. Тем не менее, официальное снижение дозировки не произошло и, следовательно, в инструкции никаких ссылок на неё не было. Их нет и в настоящее время, несмотря на то что последующие исследования подтвердили эффективность приема сниженной дозировки, которая уменьшает случаи ОППЛП и сексуальных дисфункций .[10,11]

Стандартные дозировки и проблемы их соответствия

Проблема соответствия дозировок в случаях ОППЛП - общая для многих видов медпрепаратов. Например, 30-50% пациентов, принимающих гипотензивные препараты, прекращают лечение в течение одного года.[12] 50% пациентов, получающих медпрепараты, снижающие уровень холестерина, также продолжают лечение в пределах одного года, и только 25% продолжают лечение по прошествии двух лет.[13] Когда ОППЛП делает лечение рискованным, оно влечет серьезные отклонения. Повышенное кровяное давление и повышенный уровень холестерина в организме являются одними из главных факторов этиологии сердечных заболеваний и сосудистых катастроф (причины смертности в США номер один и номер три, соответственно).

Многие случаи ОППЛП происходят после принятия первоначальных доз гипотензивных препаратов и медикаментов, снижающих уровень холестерина. Так как лечение этими препаратами протекает достаточно длительное время, медикаментозная терапия должна учитывать вопросы качества жизни. За исключением тяжелых случаев, это означает, что лечение должно начинаться с доз, достаточно низких для того чтобы избежать ОППЛП, которые вынудят пациентов приостановить или прекратить лечение.

Для этого необходимо располагать информацией о наименьших и эффективных дозировках этих лекарственных препаратов. Располагают ли врачи подобной информацией? Рассмотрим амлодифин (Норваск) (amlodipine - Norvasc), препарат номер десять в рейтинге наиболее продаваемых медпрепаратов в США. Производитель рекомендует первоначальную дозу 5 мг препарата в день для большинства пациентов. В противовес этому, Объединенный Национальный Комитет по выявлению, измерению и лечению высокого артериального давления рекомендует изначально 2,5 мг препарата в день.[14]

Первоначальная доза ловастатина (Мекавор) (lovastatin - Mevacor), рекомендуемая производителем, составляет 20 мг в день. Однако, желаемый уровень содержания холестерина для большинства пациентов с уровнем холестерина от низкого до умеренного (LDL-C) был получен после приема всего лишь 10 мг ловастатина в день. [15]

Сходный показатель эффективности был достигнут при применении низких доз аторвастина (Липитор) (atorvastatin - Lipitor) и симвастатина (Зокор) (simvastatin - Zocor): номер три и четыре, в рейтинге наиболее продаваемых препаратов в США. Многие пациенты, начинающие принимать препараты группы статинов, остаются верны им всю жизнь. Однако мы до сих пор не знаем результатов 25-летнего употребления статинов. Должны ли эти пациенты принимать настолько малое количество препаратов, насколько это необходимо?

Стандартные дозировки или постепенное дозирование

Для достижения терапевтических целей некоторым пациентам необходимо постепенное наращивание дозировок. Однако многие случаи ОППЛП происходят именно после увеличения дозировок. Это наводит на мысль о том, что стандартные методы наращивания дозировок (100% увеличение, затем 50-100%) могут быть слишком агрессивными по отношению к некоторым пациентам. Большинство препаратов, составляющих рейтинг самых продаваемых препаратов, дозированы именно таким способом: эстрогены (Премарин) (estrogens - Premarin), омепразол (Прилосек) omeprazole (Prilosec), аторвастатин (atorvastatin), симвастатин (simvastatin), флуоксетин (fluoxetine), сетралин (Золофт) (setraline - Zoloft), правастатин (Правахол) (pravastatin - Pravachol), эналаприл (Васотек) (enalapril - Vasotec) и лизиноприл (lisinopril - Zestril) - все 20 препаратов являются наиболее продаваемыми лекарственными препаратами в США. Такой же метод дозировки применяется и для новых популярных препаратов, таких как сильденафил (Виагра) (sildenafil - Viagra), целекоксиб (Целебрекс) (celecoxib - Celebrex) и рефакоксиб (Виокс) (refocoxib - Vioxx).

Многие пациенты не испытывают затруднений в связи с увеличением дозировки, однако некоторые люди сталкиваются с проблемами. Врачам необходимо придерживаться тактики более постепенного наращивания дозировок, учитывая наличие пациентов, входящих в группу риска.

Выявление пациентов группы риска

Выявление пациентов, составляющих группу риска, поможет врачам избежать случаев ОППЛП. Каким же образом профессионалы могут осуществить эту задачу? При назначении определенной дозировки всегда необходимо учитывать рост, вес и возраст пациента. Однако основной причиной различных реакций организма на введение медпрепарата являются все-таки генетические различия систем метаболизма и выведения лекарственных веществ. На данный момент не ведется никаких исследований по выявлению пациентов с указанными выше различиями.

Однако имеется возможность получать определенную информацию за короткое время. Наиболее эффективным в этом случае является анкета, которую пациенты заполняют во время своего первого визита к врачу.[4] В эту анкету включены вопросы о случаях ОППЛП, лекарствах и дозах, их вызвавших. Также, помещены вопросы об уровне толерантности к различным веществам, таким как алкоголь, кофе и лекарствам, отпускаемым без рецепта. Пациента спрашивают об индивидуальных реакциях на медпрепараты, а именно успокоение, тревожность или сонливость. Врачам и фармацевтам очень важно знать о возможных аллергических реакциях пациента, и конечно, об индивидуальной склонности к ОППЛП.

Даже без заполнения анкеты, пациенты охотно отвечают на вопросы типа: "Чувствительны ли вы к каким-либо лекарственным препаратам?" или "Были ли у вас проблемы с побочными явлениями действия медикаментов в прошлом?". Подобные вопросы не займут много времени, а в важности полученной информации сомневаться не приходиться.

Использование информации о пониженных дозировках

К сожалению, врачи часто не располагают большой частью информации о сниженных дозировках. Данные исследований, проводимых после одобрения препарата FDA, редко попадают в инструкции по его применению. Результаты этих исследований можно найти в медицинской литературе. Однако из-за того, что по названию зачастую сложно понять, что материалы содержат именно данные о сниженных дозировках, а также из-за того, что сами исследования растягиваются на многие десятилетия и отражаются миллионами статей, их достаточно сложно систематизировать.

Учитесь сами принимать правильные решения

Инструкции по применению препаратов, предлагаемые производителем, содержат много полезных фармакокинетических данных. Эти данные иногда дают ключ к пониманию необходимости снижения дозировок для некоторых групп пациентов. В этой связи, уже упоминались лоратадин (loratadine), фексофеннадин (fexofenadine) и аторвастатин (atorvastatin). Для многих других медпрепаратов характерен повышенный уровень в плазме у пациентов преклонного возраста, что необходимо учитывать при назначении дозы. Необходимо учитывать также этнические различия, например, как в случае с омепразолом (omeprazole), при котором содержание препарата в плазме у лиц азиатской национальности в 4 раза больше, чем у лиц кавказской национальности. В разделе "Фармакологу" производитель советует индивидуальную подборку дозировки медпрепаратов для азиатских пациентов, однако никаких предупреждений не содержится в разделе омепразола "Регулирование дозировки".

Врачам и фармацевтам следует помнить о том, что когда производитель указывает в инструкции рекомендуемые дозировки, следует ориентироваться на широкие и различные слои населения. Таким образом, не следует рассматривать дозировки, рекомендуемые производителем непоколебимыми установками к действию. Эти рекомендации не отображают отдельные клинические случаи и действительно широкий спектр индивидуальных особенностей.

Дозировки, рекомендуемые производителем, могут рассматриваться как общие направления, а не жесткие правила. Врачам необходимо подводить общие направления под конкретного пациента и конкретную ситуацию. Двусмысленность (неопределенность) - это повседневность клинической практики. Во многих ситуациях сложно разобраться немедленно, однако осторожность редко приводит к потерям. Если заниженная доза не адекватна, ее легко можно увеличить.

Давайте выбор своим пациентам

Пациенты часто с облегчением узнают, что им назначается меньшая, более безопасная доза лекарственных препаратов. Решаясь на медикаментозное лечение, пациенты обеспокоены именно наличием побочных эффектов. Многие пациенты понимают рациональность решения начать с уменьшеной дозы лекарственных препаратов и готовы выполнять директивы врача, повышающего дозу, если начальная оказалась не эффективной.

Ограничения

Терапия всегда должна принимать во внимание конкретную ситуацию; терапия пониженных дозировок не может подходить каждому пациенту. Острые или тяжелые случаи требуют интенсивного лечения. Некоторые препараты, такие как антибиотики, не могут назначаться просто с учетом реакции пациента. Тем не менее, большинство пациентов посещают кабинет врача при наличии смягченного или хронического течения заболевания, что само по себе говорит о целесообразности подхода сниженных дозировок.

Заключение

Отрицательные последствия применения лекарственных препаратов (ОППЛП) занимают лидирующую позицию среди причин инвалидности, заболеваемости и смертности. Большинство случаев ОППЛП является проблемой правильного выбора дозировок, принимая во внимания стандартные рекомендации производителей. Следовательно, рекомендуемые дозировки могут быть завышенными для некоторых пациентов. Исследования, публикуемые в медицинской литературе, свидетельствуют об эффективности применения сниженных доз многих препаратов, входящих в рейтинг самых продаваемых в США. Избежать многих случаев ОППЛП можно путем выявления пациентов, составляющих так называемую "группу риска", назначая им эффективное снижение дозировок, и/или постепенно их наращивая. Инструкции по применению препаратов не могут отражать широкий спектр индивидуальных реакций на медикаменты и быть универсальными в каждой ситуации и для каждого пациента. Дозировка лекарственного препарата должна регулироваться в зависимости от конкретной ситуации и индивидуальных характеристик пациента.

Таблица отражает данные исследования по снижению дозировок 25 наиболее продаваемых в США медпрепаратов. Первоначальная доза (уменьшенная на 50%) может снизить количество и тяжесть случаев ОППЛП.

Таблица. Препараты, не теряющие своей эффективности при снижении дозировки (в сравнении с дозировкой, рекомендуемой производителем)

Рекомендации [4,16]

Название Доза, рекомендуемая производителем Рекомендуемое снижение дозы

Амлодипин (Норваск)

Amlodipine (Norvasc)

5 мг/день 2,5 мг/день [14]

Атенолол (Тенормин)

Atenolol (Tenormin)

50 мг 4 р./день 25 мг 4 р./день [14, 17]

Аторвастатин (Липитор)

Atorvastatin (Lipitor)

10 мг/день 2,5 и 5 мг/день [18]

Бупропион (Велбутрин)

Bupropion (Wellbutrin)

50 мг 2р./день[19, 20]

100 мг 2 р./день

Каптоприл (Капотен)

Captopril (Capoten)

50-75 мг/день 12,5 мг 2-4 р./день [14]

Диклофенак (Вольтарен)

Diclofenac (Voltaren)

100-200 мг/день 75 мг/день (25 мг 3 р./день) [21]

Эналаприл (Васотек)

Enalapril (Vasotec)

5 мг/день 2,5 мг/день [14]

Фексофенадин (Аллегра)

Fexofenadine (Allegra)

60 мг 2 р./день 20 мг или 40 мг 2 р./день [22]

Флюоксетин (Прозак)

Fluoxetine (Prozac)

20 мг/день 2,5 - 5 -10 мг/день [9,10]

Флюразепам (Дальман)

Flurazepam (Dalmane)

30 мг qhs 15 мг qhs [23]

Гидрохлоротриазид

Hydrochlorothiazide (HCTZ)

25-50 мг/день 12,5 мг/день [17]

Ибупрофен (Мотрин)

Ibuprofen (Motrin)

400 день 3-4 р./день 200 мг 3-4 р./день [24]

Лизиноприл (Принивил, Зестрил)

Lisinopril (Prinivil, Zestril)

10 мг/день 5 мг/день [14]

Ловастатин (Мевакор)

Lovastatin (Mevacor)

20 мг/день 10 мг/день [15]

Метапролол (Лопрессор)

Metaprolol (Lopressor)

100 мг/день 50 мг/день [14]

Мизопростол (Цитотек)

Misoprostol (Cytotec)

200 мкг 4 р./день 50-100 мкг 4 р./день [25]

Нефазадон (Серзон)

Nefazodone (Serzone)

100 мг 2./день 50 мг/день или 2 р./день [19, 26]

Низатидин (Аксид)

Nizatidine (Axid)

150 мг 2 р./день или 300 мг qhs 25-50 мг 2 р./день или 100 мг qhs [27,28]

Омепразол (Прилосек)

Omeprazole (Prilosec)

20 мг/день 10 мг/день[29]

Ондансетрон (Зофран)

Ondansetron (Zofran)

8 мг 3-4 р./день 1-4 мг 3 р./день [30]

Правастатин (Правахол)

Pravastatin (Pravachol)

20 мг/день 5 или 10 мг/день [31]

Ранитидин (Зантак)

Ranitidine (Zantac)

150 мг 2 р./день 100 мг 2 р./день [6]

Симвастатин (Зокор)

Simvastatin (Zocor)

10 мг/день 2,5 или 5 мг/день [32]

Тразодон (Десирел)

Trazodone (Desyrel)

150 мг/день 25-100 мг/день [33]

Золпидем (Амбиен)

Zolpidem (Ambien)

10 мг qhs 5 или 7,5 мг qhs [34]

References

1.Lazarou J, Pomeranz BH, Corey PN. Incidence of adverse drug reactions in hospitalized patients: a meta-analysis of prospective studies. JAMA 1998;279(15):1200-1205.

2.American Medical Association. Drug response variation and dosing information. In: AMA Drug Evaluations,

Annual 1993. Chicago, Ill: American Medical Association; 1993: Chapter 2.

3.Clark WG, Brater DC, Johnson AR. Goth's Medical Pharmacology. 13th edition. St. Louis, Mo: The C.V.

Mosby Company; 1992.

4.Cohen JS. Ways to minimize adverse drug reactions: individualized doses and common sense are key.

Postgraduate Medicine. Sept 1999;106:163-172.

5.Buckley B. 34th Annual Top 200 Drug Issue. Pharmacy Times. April 1999:16-22.

6.Physicians' Desk Reference, 53rd Edition, Montvale, NJ: Medical Economics Company; 1999.

7.Woosley RL, Chen Y, Freiman JP, Gillis RA. Mechanism of the cardiotoxic actions of terfenadine. JAMA.

1993;269(12):1532-1536.

8.Brandon ML, Weiner M. Clinical studies of terfenadine [Seldane] in seasonal allergic rhinitis.

Arzneimittel-Forschung/Drug Research. 1982;32(11):1204-1205.

9.Wernicke JF, Dunlop SR, Dornseif BE, et al. Low-dose fluoxetine therapy for depression. Psychopharmacol Bull. 1988;24(1):183-188.

10.Louie AK, Lewis TB, Lannon MD. Use of low-dose fluoxetine in major depression and panic disorder. J Clin

Psychiatry. 1993;54(1):435-438.

11.Kline MD. Fluoxetine and anorgasmia. Am J Psychiatry. 1989;146:804-805.

12.Feldman R, Bacher M, Campbell N, et al. Adherence to pharmacologic management of hypertension. Can J Public Health. 1998;89(5):116-118.

13.Roberts WC. The underused miracle drugs: the statin drugs are to artherosclerosi what penicillin was to infectious disease. Am J Cardiol. 1996;78:377-378.

14.The fifth report of the Joint National Committee on Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Pressure (JNC V). Arch Intern Med. 1993;153(2):154-183.

15.Rubinstein A, Lurie Y, Groskop I, et al. Cholesterol-lowering effects of a 10mg daily dose of lovastatin in patients with intial total cholesterol levels 200 to 240 mg/dl (5.18 to 6.21 mmol/liter). Am J Cardiol.

1991;68(11):1123-1126.

16.Cohen JS. Make your medicine safe: how to prevent medication side effects. New York, NY: Avon Books; 1998.

17.McEvoy GK. American Hospital Formulary Service, Drug Information 1997. Bethesda, Md: ASHP; 1997.

18.Nawrocki J, Weiss S, Davidson MH, et al. Reduction in LDL cholesterol by 25% to 60% in patients with primary hypercholesterolemia by atorvastatin, a new HMG-CoA reductase inhibitor. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 1995;15(5):678-682.

19.Elliott RL, Shillcutt SD. Using newer antidepressants in the medically ill: an update. Primary Psychiatry.

1996;3(5):42-56.

20.Stern WC, Harto-Truax N, Auer N. Efficacy of bupropion in tricyclics-resistant or intolerant patients. J Clin

Psychiatry. 1983;45(5, section 2):148-152.

21.Durrigl T, Vitaus M, Pucar I, et al. Diclofenac sodium (Voltaren): results of a multi-centre comparative trial in adult-onset rheumatoid arthritis. J Int Med Res. 1975;3(3):139-144.

22.Russell T, Stoltz M, Eller M, et al. Acute and subchronic dose tolerance of fexofenadine HCl in health male

subjects. Unpublished study.

23.Salkind MR, Silverstone T. A clinical and psychometric evaluation of flurazepam. Br J Clin Pharmacol.

1975;2(3):223-226.

24.Chalmers TM. Clinical experience with ibuprofen in the treatment of rheumatoid arthritis. Ann Rheum Dis.

1969;28(5):513-517.

25.Cohen MM, Clark L, Armstrong L, et al. Reduction of aspirin-induced fecal blood loss with low-dose misoprostol tablets in man. Dig Dis Sci. 1985;30(7):605-611.

26.Fontaine R, Ontiverso A, Elie R, et al. A double-blind comparison of nefazodone, imipramine, and placebo in major depression. J Clin Psychiatry. 1994;55(6):234-241.

27.Cloud ML, Offen WW, Matsumoto C. Healing and subsequent recurrence of duodenal ulcer in a clinical trial comparing nizatidine 300-mg and 100-mg evening doses and placebo in the treatment of active duodenal ulcer. Curr Ther Res Clin Exp. 1989;45(3):359-367.

28.Samanta A, Nahass D, Habba S. Efficacy of nizatidine: a new H2 receptor antagonist in the treatment of duodenal ulcer: a dose response study. Am J Gastroenterol. 1986;81(9):852.

29.Lauritsen K, Andersen BN, Havelund T, et al. Effect of 10 mg and 20 mg omeprazole daily on duodenal ulcer: double-blind comparative trial. Aliment Pharmacol Ther. 1989;3(1):59-67.

30.Beck TM, Ciociola AA, Jones SE, et al. Efficacy of oral ondansetron in the prevention of emesis in outpatients receiving cycl

http://www.mednavigator.net/