«Сегодня проблематика разработки биоаналогов актуальна во всем мире: каждая страна вынуждена искать пути оптимизации возросших бюджетов здравоохранения и обеспечения большинства пациентов доступными биопрепаратами. В этой связи вопрос регулирования биоаналогов как альтернативы дорогостоящим оригинальным биотехнологическим препаратам становится все более и более важным. Однако сложности регулирования, а также недостаточный опыт работы с биоаналогами, не позволяют этому сегменту развиваться быстрыми темпами. Эксперты во всех странах сходятся во мнении, что необходимо выработать гармонизованный, грамотный и взвешенный подход к биоаналогам.
Своим мнением по ключевым вопросам регулирования биоаналоговподелилась международный эксперт, доктор медицины, Директор департаментапо науке Австрийского Агентства по регулированию безопасностилекарственных средств и пищевых добавок, член Европейского МедицинскогоАгентства, госпожа Андреа Ласлоп. - Андреа, я признателен вам зато, что вы согласились дать интервью по этой чрезвычайно актуальнойтеме. Как вы считаете, почему вопросы биоаналогов и совершенствованиярегуляторных подходов к ним сегодня так широко обсуждаются в мире? Интереск биоаналогам вызван рядом причин. Во-первых, многие инновационныебиотехнологические препараты вскоре выходят из-под патентной защиты. Этодает отрасли привлекательную возможность разрабатывать копии препаратови претендовать с ними на свою долю рынка по терапевтическимнаправлениям, которые включают огромное количество заболеваний.Во-вторых, развитие сегмента биоаналогов предполагает в определеннойстепени экономию расходов на лекарственное обеспечение, даже еслистепень такой экономии окажется в разы меньше, чем в случае схимическими дженериками. А значит, и у пациентов и у государства,ответственного за работу системы здравоохранения, появляется возможностьсократить расходы. В-третьих, вывод на рынок биоаналогов сделает болеедоступными эффективные терапевтические тактики для огромного числапациентов, которые в иной ситуации вряд ли могли бы получить к нимдоступ. Однако регуляторные требования в разных странах поройзначительно отличаются друг от друга. Эта ситуация требует обсуждения намеждународном уровне, чтобы преодолеть недостаток координации врегулировании и обеспечить надежные и понятные условия для успешногоразвития рынка биоаналогов. - Мы знаем, что существует такназываемый «кластер биоаналогов», в рамках Форума международныхфармацевтических регуляторов, где управление по санитарному надзору закачеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA), Министерствоздравоохранения Канады и Европейское Медицинское Агентство (EMA) ведутработу по вопросам гармонизации требований. Какие риски несет в себеотстаивание своего «национального» подхода к регулированию биоаналогов? Гармонизация– это ключ к усилению направления по разработке биоаналогов вглобальном масштабе, к тому, что будет обеспечено постоянное насыщениерынка биоаналогами. 3 года назад Европейским агентством полекарственным средствам (EMA) и агентством Министерства здравоохранения исоциальных служб США (FDA), был основан кластер биоаналогов. Позже кнему присоединилось Министерство здравоохранения Канады. Цель этойинициативы – обмен мнениями по самым общим вопросам, относящимся к сферерегулирования биоаналогов. В круг этих вопросов входит, к примеру,определение типа референтного препарата для сравнительного исследования сбиоаналогом, общий дизайн исследований для клинического сравнения иперечень критериев, по которым оцениваются результаты клиническихисследований, вопросы методологии ведения статистики – эти и другиевопросы обсуждаются в режиме телеконференций в течение года. Время отвремени эти обсуждения касаются и специфических вопросов по отдельнымпродуктам. Недавно Форумом международных фармацевтическихрегуляторов была создана рабочая группа, которая включает ряддополнительных экспертов высокого класса из США, Канады и Европы, в томчисле представителей из Швейцарии, Азии и Южной Америки, Африки и ВОЗ.Эксперты общаются в рамках международных дискуссий посредствомтелеконференций и на семинарах. Цель работы группы – обмен опытом ивидением того, как в будущем может быть воплощен общий подход кбиоаналогам. Различные национальные подходы несут существенныериски отклонения от норм, уже установленных на других регулируемыхрынках, что может в дальнейшем препятствовать общемировому подходу кразработке и регистрации биоаналогов. Такие национальные правила могут витоге разъединить регуляторный ландшафт и значительно отложить вовремени доступность этой важной терапевтической системы не только вотдельных странах, но фактически в целых макрорегионах. - Когда мыобсуждаем тему биоаналогов, то самый актуальный вопрос в этой связи, покрайней мере, в России, это взаимозаменяемость. По вашему экспертномумнению, возможен ли оптимальный баланс требований, который позволитпродемонстрировать, с одной стороны, что биопрепарат сопоставим похарактеристикам, и с другой стороны, исключить излишние препятствия длядоступа этих препаратов на рынок? Это действительно очень трудный,но ключевой вопрос. В Европе вопрос о взаимозаменяемости лекарственныхпрепаратов, включая биоаналоги, предполагает решение на национальномуровне, принимаемое самостоятельно каждым государством. Таким образом,EMA не касается этого в своих руководствах по биоаналогам и не даетрекомендаций по возможной взаимозаменяемости препаратов в «Общиххарактеристиках продукта». Веская, убедительная демонстрациябиоаналогичности по отношению к референтному препарату с точки зрениякачества - это необходимое предварительное условие не только длярегистрации, но и для дальнейшего рассмотрения вопроса овзаимозаменяемости. Тем не менее, решение о значимости доклинических иклинических данных для решения вопроса о возможности перевода соригинального препарата на биоаналог остается вопросом национальнойстратегии. В любом случае сравнительное испытание на уровнедоклиники и клиники, основанное на выверенных критериях, необходимо длядоступа на рынок. С научной точки зрения следует признать, что любыеклинические и доклинические сравнения in vivo будут менее чувствительны ввыявлении мелких нюансов. С другой стороны, эти нюансы неизбежно будутвидны в физико-химических и функциональных in vitro сравнениях,проведенных любыми чувствительными методами, которыми мы располагаемсегодня. Однако последующее решение о том, достаточна ли клиническиразница на качественном / функциональном in vitro уровне или нет, этосложная задача, и, в конечном итоге, только комплекс данных на всехуровнях сравнительного изучения даст наилучший ответ. По моему мнению,тот же подход должен работать и по отношению к изучению возможностиперевода с одного препарата на другой. Другой важный аспект,который надо принимать во внимание: учитывая факт редких побочныхявлений в виде иммуногенных реакций с образованием антител к биоаналогу,мы всегда будем иметь недостаточную информацию на момент регистрациипродукта и его выхода на рынок. Эти данные нужно расширять впост-маркетинговых исследованиях посредством строжайшего выполненияплана по управлению рисками. И краеугольный камень этогопост-маркетингового наблюдения – отслеживание неблагоприятных случаев,зарегистрированных у пациентов при приеме препарата. В Европе, как мыпланируем, врачи будут фиксировать такие случаи и сообщать о них суказанием торгового наименования и номера партии примененногобиоаналога, так что любой потенциальный сигнал о значительном превышениистепени иммунной реакции или других нежелательных явлений легко можетбыть определен. Постепенное распространение данных о безопасностипоможет смягчить предубеждение, которое врачи и пациенты могут иметь поотношению к замене оригинальных препаратов на биоаналоги. - Какойподход к экстраполированию показаний к применению биоаналоговиспользуется в Европе? Ведь это очень важный вопрос, требовать ли отпроизводителя биоаналога исследований по всем заявленным у оригинаторапоказаниям, или разрешить представить доказательства в отношенииэффективности и безопасности одного показания, предполагая что результатбудет таким же в отношении других показаний к применению? Как, на вашвзгляд, соблюсти баланс между желанием получить неоспоримую уверенностьв высочайшем качестве биоаналога и разумными расходами на егоразработку, которые напрямую отразятся на более доступных ценах напрепарат? Свойственная человеческому организму сложная организацияи его ответ на лекарство влечет некоторую неоднородность в клиническихиспытаниях, у которых участвуют здоровые добровольцы и тем более больныелюди. Это никогда не позволит добиться модели настолько чувствительнойдля определения тонких различий между двумя продуктами как доступнаясегодня in vitro модель. Соответственно, функциональные in vitroисследования и физико-химические сравнительные данные имеют огромноезначение при ответе на вопрос об экстраполяции данных. Основываясь наобщей концепции биоаналогичности, мы предвидим экстраполяцию данных,поскольку одинаковые механизмы действия лекарства или одинаковыерецепторы клеток-мишеней, взаимодействующие с лекарством, действуют приразных заболеваниях. В этих случаях демонстрация биоаналогичности накачественном и функциональном уровне, подкрепленная клиническим профилембиоаналога по первому показанию (фармакокинетика, фармакодинамика,безопасность и эффективность), в целом достаточна для принятия решенияоб экстраполяции одного показания на другие. Далее уже не считаетсянеобходимым, чтобы дополнительные доказательства одинаковойэффективности в отношении второго показания собирались посредствомпроведения дополнительных (менее чувствительных) клинических испытаний.Однако в определенных случаях может быть рекомендовано включатьсравнение фармакокинетики и фармакодинакими между биоаналогом ипрепаратом сравнения по одному из экстраполируемых показаний, и в планепо управлению рисками всегда будет сохраняться требование следоватьпрофилю безопасности биоаналога по экстраполированным показаниям впост-маркетинговой фазе. - Мы видим, что с течением временипроисходит пересмотр требований, руководств EMA. Значит ли это, чтотребования становятся более либеральными и чем это обусловлено? Да,действительно, некоторые последние требования к биоаналогам могутпоказаться более либеральными. Однако, изменения были вызваны не простожеланием упростить процедуру регистрации биоаналогов. Дело в том, что унас за плечами 10 лет накопления научных фактов и опыта по разработкеданного сегмента препаратов, который дал нам уверенность и в вопросахразработки биоаналогов и позволил нам пересмотреть критерии оценки исуществующие требования. Чтобы идти дальше, опираясь на этот опыт, иускорить развитие сегмента биоаналогов при одновременном сохранениивысочайших стандартов качества, необходимо и даже обязательно внестиизменения в ряд конкретных вопросов и рационализировать подход. Например,один важный вопрос в этом отношении – возможность использованияреферентного препарата, который производится за пределами Европы. Ранеебыло обязательно использовать в сравнительных исследованиях референтныйпрепарат (оригинатор), который не только зарегистрирован в Европе, но ипроизводится на территории Европы. Новые изменения в требованияхразрешают использование референтного продукта, произведенного изарегистрированного за пределами Европейского союза, если этот продуктпредставляет собой сходный по качеству Европейскому продукту. Обычнотакое заключение может быть сделано, когда выбираются оригинальныепродукты из другой страны/региона, принадлежащие к МеждународнойКонференции по гармонизации. Чтобы подтвердить сходность по качествуреферентного продукта, требуются тщательные так называемые «мостиковые»сравнительные исследования между европейским и не европейскимиреферентными продуктами, включая детальные сравнения физико-химических,структурных и функциональных особенностей. Это очень важное изменение,которое будет стимулировать развитие биоаналогов глобально и позволит неповторять дорогостоящие, схожие клинические испытания в разных странах. -Европейское агентство идет по пути составления класс-специфичныхруководств, в частности по интерферонам, инсулиновым препаратам,моноклональным антителам и другим препаратам – всего 9 класс-специфичныхруководств действуют сегодня. Какова их цель? Удалось ли таким образомконкретизировать минимально необходимый объем требований к различнымклассам препаратов с учетом особенностей механизма их действия, степениизученности? Да, действительно, это главный принцип, лежащий воснове стратегии по разработке класс-специфичных руководств, которыеимеют приоритет перед общими руководствами. Руководства по конкретнымклассам препаратов охватывают некоторые специфичные данные, релевантныедля данного класса, которые могут не быть включены в общие руководства,где прописываются общие подходы к разработке биоаналогов. В этомотношении класс-специфичные руководства включают более глубинноеописание некоторых вопросов, таких как специфические доклиническиемодели, дизайн клинических исследований, выборка популяции, ключевыекритерии оценки, особенности требований к безопасности, и т.д. В то жевремя некоторые изменения, сегодня воплощенные в сводных, общихруководствах, могут еще быть не учтены в класс-специфичных руководствах,их необходимо будет пересмотреть в соответствии с новыми принципами,положенными в основу общих руководств. - Во всем мире, и в России вчастности, довольно остро стоит проблема заболеваемости сахарнымдиабетом, и число людей, страдающих от этой болезни, к сожалению,растет. Соответственно, не теряет своей актуальности вопрособеспеченности инсулином. С другой стороны, сегодня в нашей стране, вМосковской области, в Оболенске, есть отечественное производствоинсулинов полного цикла: от субстанции до ГЛФ и, соответственно, ужеесть несколько российских инсулиновых продуктов, и еще часть находится вразработке и скоро появится на рынке. Поэтому вопрос регулированияданного сегмента приобретает особую важность. Интересно, чтогенно-инженерный инсулин и его аналоги присутствуют на рынке уже более20 лет. Можно говорить о том, что продукты инсулина являются наиболеехорошо изученными. Каков подход Европейского агентства к регулированиюбиоаналогов инсулинов? Учитывается ли степень изученности молекулы, ее«стаж» - более 20-ти лет на рынке? Известно, что руководство поинсулинам также находится на стадии пересмотра: какие именно нормыпересматриваются и почему? Как я сказала ранее, мы накопилизначительный опыт в работе с биоаналогами в общем, а также с некоторымиклассами препаратов в частности. Хотя в Европе зарегистрирован толькоодин биоаналог инсулина, действительно наше знание об оригинальныхпрепаратах инсулина, используемых для лечения диабета повсеместно,обширно. И надо принять во внимание, что молекула инсулина сама по себесравнительно простая биологическая модель, если сравнивать ее с большимии сложными структурами моноклональных антител, например. Это создалопредпосылки для Европейского агентства пересмотреть руководство побиоаналогам инсулинов с целью корректировки некоторых требованийрегистрации. В сущности, самое главное: в отношении инсулиновразрешается не проводить фазу III для доказательства эффективности ибезопасности. Достаточно предоставить сравнительные данные по качеству,детальные доклинические исследования с функциональными исследованиямиin vitro, и далее продемонстрировать фармакокинетику и фармакодинамику вклиническом исследовании фазы I в виде эугликемическогогиперинсулинового клэмп исследования. Повторю: инсулин изученочень хорошо. Принимая во внимание, что молекула биоаналога инсулинаочень схожа с молекулой оригинального препарата и в производстве неиспользуются никакие новые вспомогательные вещества и культуральныесистемы, то в этой конкретной ситуации мы можем быть уверены, что вклинической фазе I не будет значительной разницы по критериюбезопасности. Нет необходимости говорить, что мы не ожидаем, что этотподход станет общим для разработки биоаналогов инсулина, скорее, этотукороченный вариант клинических испытаний может быть принят висключительных случаях при условии подхода, основанного на жесткомконтроле потенциальных рисков. И опять же хочу подчеркнуть, что притаком сценарии будущие пост-маркетинговые программы наблюдений – этоосновное условие для доступа на рынок. - Какого результата, повашему мнению, должно достичь экспертное сообщество путем гармонизации исовершенствования регуляторных требований в отношении биоаналогов, ичто это даст конечному потребителю? Даже рискуя повториться, хочуподчеркнуть исключительную важность гармонизации для развития всегокласса препаратов без чрезмерных финансовых затрат, что сделаетпрепараты более доступными для системы здравоохранения, а значит, дастпреимущество миллионам пациентов по всему миру. Другая выгодагармонизованного подхода в том, что отпадет необходимость проведения техже самых клинических исследований на территории каждого государства всоответствии с национальными требованиями и с включением локальныхпациентов из этой конкретной страны. Помимо значительного удлиненияпроцесса разработки препарата и его удорожания, необходимо учитывать ивопрос этики, связанный с вовлечением пациентов в излишние, дублирующиедруг друга клинические исследования. Обмен мнениями срегуляторами других стран в рамках международных дискуссий, обмен нашимизнаниями о биоаналогах может также нести большой образовательныйимпульс для экспертов регуляторной сферы, а также для представителейсистемы здравоохранения, которые выписывают такие препараты. В настоящеевремя наблюдается серьезное, при этом недостаточно обоснованное ислабо аргументированное нежелание врачей использовать биоаналоги,вызванное, как мне кажется, прежде всего неопределенностью, котораягнездится в нехватке опыта их применения. Фактически, это представляетсобой значительное препятствие успешному представлению биоаналоговрынку. Полагаю, что с помощью информирования и обучения, обеспеченныхна уровне отдельных стран и на международном уровне, все больше и большеврачей будут убеждаться в позитивном соотношении между преимуществами ипотенциальным риском использования биоаналогов, а значит, и вполезности этой категории препаратов для широкого круга пациентов». Интервью провел Председатель Правления Некоммерческого партнерства «Медико-фармацевтические проекты. XXI век» Захар Голант